新武器针对抗生素耐药性

一类杀死特定细菌的新型机动分子有望遏制抗生素耐药性对人类健康的威胁

莱斯大学的科学家领导了一个团队，开发了光激活的半靛蓝(HTI)分子，可以破坏革兰氏阳性细菌及其形成的生物膜。这些分子增强了活性氧(ROS)的局部生成，这些活性氧对耐药细胞进行化学攻击和破坏。

这些新分子与赖斯公司创造的其他分子不同，并且是互补的，这些分子也被光激活，但钻入细胞膜以杀死它们。

就像基于伯纳德·费林加(Bernard Feringa)的诺贝尔奖获奖作品的钻头一样，基于HTI的分子是由可见光而不是有害的紫外线辐射激活的。

两者都是水稻化学家詹姆斯·图尔(James Tour)及其同事的产品。莱斯校友Ana Santos是西班牙帕尔马巴利阿里群岛健康研究所的博士后全球研究员，Alexis van Venrooy现在是圣地亚哥Genesis Therapeutics的资深科学家，是Advanced Science新研究的共同主要作者。

基于HTI的分子机器由两半组成：硫靛蓝单元通过中心碳双键连接到碳环。当被可见光触发时，分子会经历构象变化，导致类似钻头的360度运动或两种构象之间的移动，就像“开/关”开关一样，具体取决于分子设计。

在此过程中，激活的HTI与细胞和分子氧反应，转移电子以产生冲击靶细胞的ROS。

“这些不是像早期那样通过机械撕开膜来杀死细胞，”Tour说。“它们诱导足够的破坏，产生活性氧和自由基，杀死细胞。

“所以这不是我们以前看到的快速坏死死亡，”他说。“它有点慢，但非常高效。

“这些分子的一个重要优点是它们具有狭窄的活性谱，并选择性地杀死一组特定的革兰氏阳性细菌，”桑托斯说。“因此，它们不太可能引起广谱抗生素的副作用，广谱抗生素不分青红皂白地杀死'坏'和'好'细菌。它们也不太可能导致耐药性，因为只有一组细菌受到影响。

革兰氏阳性细菌缺乏外膜(尽管它们具有厚厚的肽聚糖层)，使它们更容易受到氧化和分解细胞壁的ROS的影响。

研究人员在七种革兰氏阳性细菌菌株上测试了几种HTI变体，发现该分子在光的存在下杀死了所有这些细菌。(HTI对革兰氏阴性细菌的效果较差，因为它们的双层膜阻止HTI进入细胞。但是用Tris-EDTA缓冲溶液透化它们使它们更容易被HTI杀死。

他们还暴露了有和没有ROS清除剂存在的金黄色葡萄球菌菌落，并发现那些有清除剂的人削弱了半靛蓝分子的有效性。在没有清除剂的情况下，ROS对细菌具有预期的效果。

该研究表明，HTIs还可以在短短25分钟内杀死革兰氏阳性菌株的耐抗生素持久性细胞，比传统抗生素更快。在每种情况下，反复暴露于HTIs都不会增加细菌对治疗的抵抗力。

因为治疗是基于ROS而不是机械作用，并且不会伤害哺乳动物细胞。“这为一种新的抗菌疗法铺平了道路，该疗法可以安全地针对与皮肤感染(如烧伤伤口)相关的革兰氏阳性病原体。

“这些结果还有助于加深我们对分子机器的理解，表明并非所有分子机器都以相同的机制起作用，并且分子化学核心的差异会导致非常不同的生物作用，”她说。